2022 年 5 月，本来他的右下腹部只是长了一个脂肪瘤，溃烂做了切除手术，淋了一场暴雨后，手术伤口感染新型隐球菌，继发隐球菌脑膜炎，再加上是 HIV 抗体阳性患者，治疗过程九死一生。
在此之前，王明从来没有听说过隐球菌脑膜炎，一个用半年时间几乎把生活的希望与憧憬都打碎的疾病。而且对于 HIV 感染患者来说，一旦出现隐球菌脑膜炎，致死率很高；在 HIV 感染死亡病例中，约 30% 与隐球菌感染有关。
下面，让我们来了解一下什么是隐球菌脑膜炎，为何对人体的危害如此之大？
一、隐球菌脑膜炎
隐球菌脑膜炎是一种真菌性脑膜炎，是临床上常见的难治性中枢神经系统感染，主要由新型隐球菌和格特隐球菌感染所引起。其中格特隐球菌感染有明显的地域性，在我国少见。
2022 年 10 月 25 日，WHO 所公布的“真菌重点病原体清单”中，新型隐球菌被列为严重优先级。
新型隐球菌在自然界中分布广泛，最常侵袭肺部和中枢神经系统，病原体多从呼吸道吸入，形成肺部病灶后经血液循环播散到脑，可导致脑膜炎、脑膜脑炎、脑脓肿或脑和脑膜的肉芽肿等。
而上面的案例中，王明则是由手术伤口感染新型隐球菌播散到脑而引起的隐球菌脑膜炎。
近年来，随着艾滋病（AIDS）感染者的增加，器官移植、皮质激素和免疫抑制剂的使用，隐球菌脑膜炎发病率逐渐增加，且死亡率和致残率均较高。据报道，约 6%~10% AIDS 患者合并隐球菌感染，52%~61% 有 CNS 受累和播散性感染，约 25% 有真菌血症。
二、临床表现
非 HIV 感染患者隐球菌脑膜脑炎的临床表现多种多样，起病隐匿。大部分患者呈慢性发病，临床主要表现包括发热（低热和中等度发热）、渐进性头痛、精神和神经症状（精神错乱、易激动、定向力障碍、行为改变、嗜睡等）。
与非 HIV/AIDS 的隐球菌脑膜炎患者相比，HIV 感染患者隐球菌脑膜炎的临床症状无明显差异，但 HIV 患者症状持续时间较非 HIV 感染者长，且更不典型，治疗更加困难。
对于实体器官移植受者，约 2.8% 的患者可出现隐球菌感染，移植到疾病发作的中位时间为 21 个月，68% 的患者发生于移植后 1 年以上。
三、实验室检查
隐球菌的鉴定主要分为经典的真菌学鉴定和生理生化及分子鉴定。前者主要包括标本的墨汁染色涂片及培养，是快速鉴定新型隐球菌的重要方法之一，但发病早期真菌学检出率低，临床诊断比较困难。
1. 微生物学鉴定
（1）墨汁染色涂片
墨汁染色是快速鉴定新型隐球菌的重要方法之一。光学显微镜下可见一圈透亮的厚荚膜。非 HIV 感染隐球菌脑膜炎患者墨汁染色灵敏度为 30%~50%，HIV 感染者可达 80%。
（2）隐球菌培养
新型/格特隐球菌在沙保罗培养基上 25℃ 和 37℃ 培养 2~4 d 均可见菌落生长。一般未经抗真菌治疗的患者，其脑脊液中隐球菌在 37℃ 3~4 d 开始生长，但经抗真菌治疗后的患者，最迟在第 3 周开始生长。
（3）隐球菌的生理生化实验
生理生化实验是鉴定隐球菌的一个重要方面，API-20C Aux 为目前常用的酵母鉴定试剂，可在 72 h 内鉴定新型隐球菌。
2. 免疫学诊断
（1）乳胶凝集试验（LA）
可检测血清、脑脊液及肺泡灌洗液等体液标本中的隐球菌荚膜多糖抗原，敏感性和特异性均高于墨汁染色和真菌培养。
（2）侧流免疫层析法（LFA）
又称“金标法”，因其简单、快速已成为目前国内临床上诊断隐球菌感染最常用的方法之一，可用于定性、半定量检测血清、脑脊液、中段尿中隐球菌荚膜多糖抗原。
3. 组织病理学诊断
组织病理学检查对隐球菌病的诊断具有重要意义。目前认为六胺银（GMS）法显示的新型隐球菌最为清晰，其他依次是过碘酸无色品红（PAS）法、阿尔辛蓝（AB）及苏木素伊红（HE）法。
4. 分子生物学诊断
当隐球菌培养难以生长或不生长时（例如，在组织活检切片中可见真菌但未生长纯培养），或者当患者已接受大剂量抗真菌治疗时，基于核酸的分子生物学检测可以发挥很好的作用。
（1）聚合酶链式反应（PCR）
PCR 检测对隐球菌病的检测具有较高的阳性预测价值，在临床高度怀疑的情况下，即使 PCR 结果为阴性，仍应进行隐球菌抗原检测。
（2）宏基因组二代测序（mNGS）
对于病因不明、经验治疗效果不佳、重症、免疫缺陷（抑制）的脑炎、脑膜炎和脑脓肿患者，建议送检脑脊液 mNGS。（来源于《中枢神经系统感染性疾病的脑脊液宏基因组学第二代测序应用专家共识》）
一项研究发现，对临床拟诊隐球菌脑膜炎的患者同时进行墨汁染色、培养、血清学检测和 mNGS。结果显示，传统脑脊液培养的阳性率较低，mNGS 全部检出，且可检出格特隐球菌血清型菌，弥补了传统方法无法进行菌种鉴定的不足。
来源：《隐球菌脑膜炎患者脑脊液宏基因组二代测序结果分析》
美格医学隐球菌脑膜炎患者的检出报告：
四、治疗措施
根据 2010 年美国感染病学会（IDSA）修订的隐球菌病治疗指南中推荐，隐球菌脑膜炎诱导期首选两性霉素 B 联合氟胞嘧啶治疗，疗程在 4 周以上，病情稳定后改用氟康唑治疗。
相关研究也表明，诱导期低剂量两性霉素 B 联合氟胞嘧啶治疗方案，在非 HIV/AIDS 相关隐球菌脑膜炎中可取得较好疗效，对于病情危重患者疗程适当延长（大于 10 周）可提高其疗效。但由于两性霉素 B 的不良反应相对较多，故需密切监测血常规、肾功能、电解质。
来源：《隐球菌性脑膜炎诊治专家共识》
