不明原因发热

发热是临床上最为常见的症状之一，也是许多疾病的共同症状。因其无特异性及与疾病无明显相关性，分类多种多样，在引起发热原因的诊断上也是非常困难，致使患者常常因为不能得到及时的对症治疗而导致病情加重，甚至死亡。因此，对不明原因发热的患者进行及时的检查诊断极为重要。


1、什么是不明原因发热？

不明原因发热 (fever of unknown origin, FUO)，又称发热待查，于 1961 年 Petersdorf 通过对 100 例患者进行前瞻性观察后被首次提出。

结合国内外文献和临床实践，FUO 可分为 ４ 类：经典型发热待查和特殊人群的发热待查，特殊人群的发热待查又包括住院患者的发热待查、粒细胞缺乏患者的发热待查和人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染者的发热待查[1]，如图 1。

图 1  经典型发热待查与特殊人群发热待查的比较[1]

根据病因，经典型发热待查可分为四大类：感染性疾病、非感染性炎症性疾病 (NIID)、肿瘤性疾病和其他疾病，如图 2。其中，感染性疾病是 FUO 的最主要病因，但也需要筛查出非感染性发热者，减少不必要的抗菌药物暴露和治疗费用，对临床合理使用抗菌药物具有积极意义[2]。

图 2  引起经典型发热待查的部分疾病[1]

上述 4 类原因可解释约 85% 的发热待查病因。尽管在具有一定规模的医院中，经过临床经验较丰富的医师诊治，并且应用了现代医学仪器、分子生物学与生物化学等诊断技术，但仍有约 15% 的发热待查患者始终不能查明原因[1]。


2、为什么不明原因发热较难确诊？ 

FUO 的病因多达 200 多种，各疾病之间无特异性及明显相关性，临床表现千变万化，且缺乏简便而具有特异性的检测手段，大大增加不明原因发热的诊断难度。但是，临床医师如果能根据获得的诊断线索 (PDC)，按以下思路顺序进行病因诊断与鉴别诊断，可显著提高诊断的准确率。

诊疗流程一般可分为 4 个步骤：①判断是否属于经典型发热待查；②第一阶段初筛；③第二阶段特异性检查；④治疗 (包括对症治疗和诊断性治疗)，如下图 3，4。

图 3  经典型发热待查诊疗的建议流程[1]

图 4  发热患者的伴随症状和个人史提示的 PDC [1]


3、应如何检查判断？

体格检查是医院最基本的检查之一，包括的检测项目多种多样。不明原因发热患者的体格检查应做到细致，并需根据获得的 PDC 判断是否为经典型发热待查，做有所重点的初筛检查，全部病因筛查是不现实的，部分体格检查线索对应的可能疾病如下图 5。


图 5  部分体格检查线索对应的可能发热性疾病[1]

若未发现有用的 PDC，可进行发热病因的初步非特异性筛查以提供有用的病因 PDC，部分非特异性辅助检查提供线索的病因诊断提示见图 6。

图 6  部分非特异性辅助检查提供线索的病因诊断提示[1]

部分患者特殊的临床表现也可提供有用的 PDC，例如伴皮疹，伴淋巴结、脾肿大，伴肝功能异常，伴血小板减少，伴关节肌肉病变等等。

经过第一阶段的初筛，部分患者明确诊断；部分患者发现有用的 PDC，进入第二阶段，进一步针对性选择所需的特异性检查，如图 7。检查结束后，医生再根据患者的检查结果进行对症治疗和诊断性治疗。

图 7  发热待查不同病因的针对性检查项目[1]

近些年来，随着免疫学(抗原/抗体、酶联免疫、荧光免疫)，影像学 (X线、CT、MRI) 和基因学 (PCR、NGS) 等技术的不断发展，为病因寻找潜在 PDC 提供了方便，未来对于不明原因发热的诊断也将更为迅捷，会一定程度上大大提高 FUO 患者的治疗存活率。


参考文献

[1]张文宏, 李太生. 发热待查诊治专家共识[J]. 上海医学, 2018,41(7): 385-400. 

[2]张彬, 张弦, 赵华等. 宏基因组学二代测序在不明原因发热患者病原体检测中的应用[J]. 交通医学, 2020,34(2):131-135.