2024 年 2 月发表于《Nature MediCIne》，节选。

亮点

1. 同时与 Aβ PET 诊断结果进行比较，血浆 %p-tau217（p-tau217 和非磷酸化 tau 的比值）的诊断性能与脑脊液（CSF）检测相似，两者的曲线下面积（AUC）均在 0.95~0.97 之间；

2. 同时与 Tau PET 诊断结果进行比较，血浆 %p-tau217（AUC 0.95）的诊断性能优于 CSF（AUC 0.93）检测；

3. 在检测阿尔茨海默病（AD）病理方面，血浆 %p-tau217 的临床性能媲美或优于经 FDA 批准的 CSF 检测；

4. 在临床实践中，使用高性能的血液检测可以提高 AD 诊断准确性和 AD 特异性治疗的机会。




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基本介绍


全世界有超过 4000 万人患有痴呆症，到 2050 年预计将上升至 1.3 亿。AD 占所有痴呆病例的 60~70%，其特征是脑实质细胞外空间中含有 β-淀粉样蛋白（Aβ）的斑块沉积以及神经元内形成 tau 蛋白缠结物。

Aβ 病理的存在可以通过正电子发射断层扫描（PET）来确定，PET 可以显示大脑中的 Aβ 沉积，也可以通过 CSF 检测来确定，CSF 检测可测量 CSF 中 Aβ42 的水平，以与 Aβ40、磷酸化 tau（p-tau）或总 tau。

生物标志物检测可减少痴呆误诊：不使用生物标志物时，专科诊所的误诊率约为 25~35%，初级保健诊所的误诊率甚至更高。然而，PET 和 CSF 的广泛使用受到一些阻碍：高成本、对昂贵设备的依赖、需要经过专门培训的人员以及被认为具有侵入性。

因此，在常规临床实践中迫切需要可扩展且具有成本效益的方法来检测 AD 病理。




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研究结果


研究受试者

BioFINDER-2 队列包括 1422 名受试者，平均年龄为 69.3（10.6）岁，其中 708 名（49.8%）为女性，702 名（49.3%）为 MCI 或痴呆定义的认知障碍（表 1）。Knight ADRC 队列包括 337 名受试者，平均年龄为 69.8（8.3）岁，其中 175 名（51.9%）为女性，50 名（14.8%）为认知障碍。

表 1  受试者特征

通过体液生物标志物对 Aβ 或 tau PET 状态进行分类

我们首先比较了血浆 %p-tau217 的 AUC 与临床使用的 CSF 生物标志物在 Aβ PET 分类（Centiloids ≥ 37）或 tau PET 状态，当平均差的 95% 置信区间（CI）范围为零时，两种生物标志物的诊断性能被认为具有临床等效性（图 1）。


图 1  Aβ 和 tau 蛋白病理学的体液和影像学生物标志物的一致性

在整个 BioFINDER-2 队列的 tau PET 状态分类中，血浆 %p-tau217 具有非常高的性能（AUC=0.95；95% CI：0.94, 0.97），优于 CSF 电化学发光法（Elecsys）p-tau181/Aβ42 和 CSF Elecsys Aβ42/40（图 1c）。

在整个 Knight ADRC 队列中也获得了类似的结果：血浆 %p-tau217 的 AUC 高于（AUC=0.98；95% CI：0.97, 0.99）CSF Elecsys p-tau181/Aβ42 或 CSF Elecsys Aβ42/40（图 1d）。

体液生物标志物的准确性和预测价值

接下来，我们将重点放在认知障碍（MCI 或痴呆）患者身上，评估了血浆 %p-tau217、CSF p-tau181/Aβ42 和 CSF Aβ42/40 的临床相关诊断指标，使用 cut-off 值对 Aβ PET 状态的特异性为 90%（Centiloids ≥ 37）。

在 BioFINDER-2 队列中，我们发现血浆 %p-tau217 预测 Aβ PET 状态的总体准确率为 90% （95% CI：86%, 93%），阳性预测值（PPV）为 91%（95% CI：88%, 93%），阴性预测值（NPV）为 89%（95% CI：81%, 96%）。值得注意的是，血浆 %p-tau217 在预测 Aβ PET 状态方面的表现与 CSF Elecsys p-tau181/Aβ42 没有差异（表 2，图2）。

表 2  体液生物标志物预测 BioFINDER-2 中认知障碍患者 Aβ 阳性与袋内估计值的比较

图 2  体液生物标志物在预测 BioFINDER-2 队列认知障碍患者 Aβ PET 阳性方面的比较

在预测 BioFINDER-2 队列中认知障碍患者的 tau PET 状态时，血浆 %p-tau217 的总体准确率为 88%（95% CI：85%, 91%），优于 CSF Elecsys p-tau181/Aβ42 的 82% 和 CSF Elecsys Aβ42/40 的 68%。在 Knight ADRC 队列中，血浆 %p-tau217 的诊断指标在临床上与 CSF 测量值相当。

图 3  体液生物标志物在预测 BioFINDER-2 队列认知障碍患者 tau PET 阳性方面的比较


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讨论


综上，血浆 %p-tau217 可用于确定 Aβ 状态，在 80% 以上的认知障碍患者中的 PPV 和准确性高达 95%，在 Aβ PET 和 tau PET 状态的分类方面，血浆 %p-tau217 临床性能与 FDA 批准的基于 CSF 的临床检测相当或更加优秀。

另外，鉴于血液采集的广泛可接受性和可及性，在临床实践中使用血浆 %p-tau217 检测将显著减少对 PET 或 CSF 检测的需求，从而大大提高全球临床中对 AD 准确诊断的可及性，并能够确定那些接受抗淀粉样蛋白免疫疗法的 MCI 或轻度痴呆患者的淀粉样蛋白状态。