2024 年 2 月 22 日，首都医科大学宣武医院贾建平团队在《新英格兰医学杂志》（（The New England Journal of Medicine，the NEJM，最新影响因子：158.5）上发表了一篇名为《Biomarker Changes during 20 Years Preceding Alzheimer’s Disease》（译文：阿尔茨海默病前 20 年的生物标志物变化）的文章。

这是迄今为止世界上规模最大、随访时间最长的反映阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）诊断前生物标志物变化的纵向队列研究，是中国 AD 领域首次在国际顶刊 NEJM 发表研究型论著，彰显了中国在世界 AD 研究领域的领先地位。



该队列研究对从 2000 年开始的约 3 万余参与者每隔 2~3 年进行一次脑脊液（CSF）检查、认知评估和脑影像检查，直至被诊断为 AD、死亡、失访、退出或到研究终点，最终纳入 648 名发展为 AD 的参与者与 648 名持续认知正常的参与者，分析两组 CSF 生化标志物浓度、认知测试和影像学的时间轨迹。




AD简介




AD 是最常见的痴呆类型，通常隐匿起病，缓慢进展。AD 是一个连续的过程，在诊断为 AD 前有一段漫长的无症状期，是阻止 AD 发生或逆转病程的黄金窗口期，这一阶段的识别依赖于生物标志物。

AD 通常分为家族性阿尔茨海默病（FAD）和散发性阿尔茨海默病（SAD）。FAD 占 AD 总人数的 5%，通常发病年龄较早。SAD 约占 95%，发病年龄较晚，通常在 65 岁以后。

目前，大部分关于 AD 生物标志物的研究是在 FAD 中进行，但有研究表明 SAD 中的 Aβ 与 FAD 有所不同，提示 SAD 的生物标志物可能有不同的轨迹。

去年，一种名为 Leqembi 的药物成为首个获得批准的药物，有明确证据表明它可以减缓早期 AD 的恶化，尽管效果只有几个月。

它的工作原理是清除一些粘稠的 Aβ。目前也正在对这种治疗方法进行测试，以观察在高风险人群出现症状之前接受治疗是否有可能推迟 AD 的发病，还有一些针对 tau 蛋白的药物正在研发中。




文章要点




在这项涉及 SAD 临床诊断前 20 年的参与者的研究中，研究人员观察了 CSF 生物标志物的时间过程、诊断前它们与保持认知正常的匹配参与者组的生物标志物分化的时间，以及生物标志物变得异常的时间顺序。

研究发现，与那些认知健康的人相比，最终患上 AD 的人在确诊前 18 年的脑脊液中含有更高水平的与 AD 相关的蛋白质。然后，每隔几年，该研究就会检测到另一种所谓的酝酿问题的生物标志物，为这些异常如何累积提供了一个时间表。

图表显示，在 AD 组与认知正常组的生物标志物出现差异的先后顺序和时间点分别为：Aβ（诊断前 18 年）、Aβ42/40（诊断前 14 年）、p-tau 181（诊断前 11 年）、t-tau（诊断前 10 年）、NfL（诊断前 9 年）、海马萎缩（诊断前 8 年）、认知减退（诊断前 6 年）。

图 A～G 依次展示了认知正常组（蓝）和 AD 组（红）参与者的 CSF Aβ42、Aβ42/Aβ40 比值、p-tau 181、总 tau、NfL、海马体积和临床痴呆评定量表（CDR-SB）评估的认知功能在 20 年内的变化趋势。

不同 AD 生物标志物变化的时间轨迹

该研究还发现随着认知功能衰退，AD 患者 CSF 中 Aβ42 和 Aβ42/40 的变化率最初明显加快，大约在简易精神状态量表（MMSE）分数为 25 和逻辑记忆分数为 11 时达到峰值。随后，尽管认知得分进一步下降，变化的速度逐渐放缓，揭示了认知水平和外周标志物之间的变化规律。

不同 AD 生物标志物随认知水平改变的变化速率

这是我国首次针对中老年人开展的大样本、长周期、重复 CSF 测量和脑影像学检查的 AD 诊断前标志物纵向队列研究，并在随访过程中对参与者的认知状况进行了综合评估。

首次揭示了 AD 无症状期到有症状期 CSF 和影像学生物标志物的动态变化规律，详尽的阐明了 AD 发病出现生理病理变化最早的关键节点，为靶向 Aβ 等相关病理蛋白的抗 AD 新药提供了时间窗指导，也为 AD 超早期诊断和精准干预提供了强有力的证据。

哥伦比亚大学（Columbia University）AD 专家 Richard Mayeux 博士称，“这项研究的重要性怎么强调都不为过”，“了解这些生理事件发生的时间至关重要”，这对测试治疗 AD 的新方法至关重要，甚至可能最终预防 AD。



阿尔茨海默病

产品介绍


目前，精微医学阿尔茨海默病（AD）检测项目通过流式荧光法、高通量测序（NGS）、酶联免疫法（ELISA）等方法，可检测 t-Tau、p-Tau181、Aβ-40、Aβ-42、Aβ-42/Aβ-40、α-突触核蛋白（α-Syn）等生物标志物，以及 APOE、APP、PS-1、PS-2 等基因突变相关内容，可全面评估机体脑部多种蛋白病变及基因突变情况，综合判断机体认知状态，为老年痴呆的早期筛查、及早诊治提供重要参考。