阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种进展性的以认知损害为核心临床表现的神经系统变性病，占所有痴呆的 50~70%。AD 病程一般为 8~10 年，死亡通常由全身乏力、营养不良和肺炎引起。
目前，AD 的发病原因尚未完全阐明。其中，遗传基因变异是 AD 最主要的危险因素，在疾病的发生和发展中发挥了作用，同时，环境和生活方式也是罹患该病的重要风险因素。
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阿尔茨海默病与基因
遗传学一般将 AD 分为早发型（EOAD）与晚发型（LOAD）。EOAD 一般在 60~65 岁之前就已经出现症状，在所有病例中占比约为 1~5%；LOAD 在 60~65 岁后发病，是 AD 的主要形式，约占 95％。
遗传因素在 AD 中扮演重要角色。目前，AD 的发病机制包括其致病、易感基因的作用机制仍在不断研究中。近年来，大人群的全基因组分析已经揭示了数十个 AD 相关基因，但这其中的部分基因与 AD 发病的作用机制还有待进一步明确。
研究结果表明，约有不到 5% 的 AD 人群有阳性家族，淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）、早老素 1（presenilin 1，PS1）和早老素 2（presenilin 2，PS2）基因突变是导致早发型家族性 AD 的主要致病基因，这些基因突变能增加 Aβ 的生成。
此外，晚发型散发性 AD 被认为是复杂多基因相互作用导致的退行性疾病。载脂蛋白 E（apolipoprotein E，ApoE）ε4 等位基因是其主要遗传危险因素，可使 AD 的发病风险增加 4~10 倍并使发病年龄提前，约 50% 的 AD 患者携带有 ApoEε4 基因。
02
AD 致病基因与易感基因
1. 致病基因
目前已确认位于 14、1、21 号染色体上的 PS1 基因、PS2 基因、APP 基因为 AD 明确致病基因；其中 PS1 基因突变占 75%~80%，APP 基因突变占 15%~20%，PS2 基因突变不足 5%。
AD 患者中约 1% 携带一种致病基因突变（APP、PS1 或 PS2）。通常在 65 岁之前（最早可在 30 岁之前）发病，其家庭成员有 50% 的概率携带一种突变基因，其中携带 APP 或 PS1 基因突变的人患 AD 的概率为 100%，携带 PS2 基因突变的为 95%。
2023 年 6 月 27 日，由中国学者首次发现的除三大已知致病基因之外的 AD 新致病基因——ZDHHC21 p.T209S，揭示了 ZDHHC21 基因突变介导的蛋白异常棕榈酰化引起 AD 病理改变的分子机制。
如果携带的是另一种致病基因突变（C9orf72、MAPT 和 GRN），可解释 80% 的常染色体显性遗传性额颞叶痴呆（FTD），可用于与早发型 AD 的鉴别诊断。
2. 易感基因
与 APP、PS1、PS2 确定性致病基因不同，APOE 基因并非 AD 的致病基因，而是易感基因，与晚发型散发性 AD 和源性轻度认知功能障碍（MCI）相关。ApoEε4 通过减少 Aβ 的清除，从而增加 Aβ 的总负荷，并参与 tau 蛋白过度磷酸化等 AD 多个关键病理过程。
APOE 有三个亚型，ε2、ε3 和 ε4。其中，ε4 亚型与 AD 风险增加相关，影响最显著的是 LOAD 人群，但对 EOAD 人群也存在风险。目前大部分研究表明，一个 ε4 拷贝 AD 风险增加 2~3 倍，而两个拷贝 AD 风险增加约 10 倍甚至更高。不过，ε4 对 AD 诊断不具有足够特异性，携带 ε4 不一定会患病。
AD 患者中约 58% 携带至少 1 个 ApoEε4 等位基因。通常在 65 岁之后发病，其患病率因地区和国家而异，北欧最高，其中 61.3% 为杂合子（1 个 ε4），14.1% 为纯合子（2 个 ε4），亚洲和南欧最低。年龄在 55~70 岁的女性 ε3/ε4 基因表型携带者，患 AD 的风险高于男性。
03
AD 的基因检测与咨询
针对 AD 的基因检测与咨询，美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）联合国家遗传咨询师学会（NSGC）于 2011 年发表了 AD 基因检测与咨询实践指南，对各种情况下的 AD 基因检测与咨询给出了建议，值得参考。
对于有症状的患者以及可能携带常染色体显性 AD 基因突变的家庭成员，基因检测可以帮助确定特定遗传病因，有助于病情判断和疾病管理。应尽早进行常染色体显性 AD 基因检测的情况包括：
（1）在有痴呆家族史或家族史未知情况下，有 EOAD 症状的个体；
（2）具有一个或多个 EOAD 病例的常染色体显性家族史的个体；
（3）家族中有亲属携带 EOAD 基因变异的亲属（目前为 PS1/2 或 APP）。
理想情况下，应首先对受影响的家庭成员进行检测。无症状成员如果希望进行检测，则应根据推荐的方案对其进行咨询。如果受影响的亲属或患者近亲暂时不想接受检测，应该考虑留存 DNA 样本。
而对于无症状个体，人们通常会担心基因检测可能会引发不良的心理反应，如严重抑郁、焦虑等。然而，相关研究和临床经验表明，大多数使用标准化咨询方案进行测试的人，在检测后的几个月后将展现出有效的应对能力、也没有出现负面心理反应，认为基因检测对他们总体上有益。
考虑到症状与发病年龄的巨大差异，ACMG 认为当前不应开展儿童 AD 基因检测。
AD 基因检测方案（Genet Med. 2011 Jun; 13(6): 597-605）
早期诊断和早期干预是对脑疾病最有效的医疗方式。近些年来，针对 AD，相关组织与机构发布了权威的专家共识与指南，其中基因生物标志物检测被推荐为 AD 重要的检测方法。
推荐意见：
（1）致病基因突变（APP、PSEN1 或 PSEN2）有助于识别早发型、家族性 AD（1A）；
（2）易感基因突变（APOE ε4 等位基因）有助于预测家族 AD 的风险和脑淀粉样血管病的严重程度（2B）。
推荐意见 ：
（1）有明确痴呆家族史的 MCI 患者应进行基因检测以帮助诊断（Ⅰ级推荐，A 级证据）；
（2）基因检测适用于有明确家族史，且有明显的常染色体显性遗传危险的个体（Ⅱb 级推荐，B 级证据）；
（3）ApoE 基因型检测可用于 MCI 患者危险分层，预测其向 AD 转化的风险，并可应用于临床研究中的疗效分析（Ⅱa 级推荐，B 级证据）；
（4）基因诊断应该在专业的、有资质的检测机构进行，以确保检测的准确性（专家共识）。
新品预告
此次，美格医学即将上线的阿尔茨海默病（AD）基因检测项目，通过采用目标区域捕获+高通量测序（NGS）技术，可一次性检测 AD 多种基因生物标志物及 AD 耐药情况，基因生物标志物包括 APP、PS-1、PS-2、APOE 分型等，可帮助患者确定遗传性病因，有助于疾病的早期诊断、病情判断和疾病管理，同时为患者提供更加安全、有效的用药指导。
