近日，美格医学遗传病检测项目——全外显子测序-先证者，又添一例典型阳性病例：患者为新生儿男孩，临床突发表现为黄疸、贫血，患儿家族中姑姑、爷爷均患有球形红细胞增多症。
全外检测结果：在患儿的 ANK1 基因上发现一个【致病】突变位点，该基因突变与血液系统遗传病【球形红细胞增多症 1 型】相关。
球形红细胞增多症的相关致病基因包括 ANK1、SPTB、SPTA1、SLC4A1 和 EPB42 等，不同基因突变导致不同的亚型，具有遗传异质性的特点。下面，我们来具体了解一下这种疾病→
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流行病学
遗传性球形红细胞增多症（hereditary spherocytosis，HS）又称先天溶血性贫血，发病机制主要是由于红细胞膜骨架蛋白发生基因突变，导致红细胞膜网状结构发生变化，进而促使红细胞变为球形，由于球形红细胞变形能力差，导致易被破坏而发生溶血性贫血。
HS 多在幼儿和儿童期发病，如果新生儿在 1 岁以内的婴儿期发病，一般病情较重。HS 的遗传缺陷表现为异质性，即有不同遗传方式和不同的临床严重程度。约 75% 的 HS 为常染色体显性遗传，家族史明显，以 ANK1 基因突变最为常见；约 25% 的患者无家族史，这可能与基因突变、表现型变异或常染色体隐性遗传有关。
近年来，随着人口流动范围的扩大和医疗诊治水平的提高，HS 的发病率和检出率均不断上升，但由于患者间疾病严重程度存在较大异质性，不同病因所致的溶血症状相似，球形细胞缺乏特异性及检测技术推广不足等，因此常常发生误诊、误治。
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临床表现
不同患者临床表现各不相同，临床表现异质性明显。部分患者可无症状或症状轻微，中度与重度患者表现为贫血、黄疸、肝脾肿大等，需与营养性贫血、自身免疫性溶血性贫血、血红蛋白病等相鉴别。
HS 属于遗传性溶血性贫血，患者临床病理特征较为严重，并具有蛋白缺陷及异质性遗传等特点。HS 新生儿出现严重贫血及黄疸需接受输血治疗，年长儿发病时以轻度黄疸、贫血为主要临床症状，其发病原因为受凉感冒或过度劳累等。
研究显示，HS 患儿发病率明显高于临床诊出率。外周血球形红细胞增多、红细胞渗透脆性增加、慢性贫血伴急性溶血等是 HS 的主要临床特征，而球形红细胞计数、红细胞膜蛋白分析及基因检测等均可用于 HS 的诊断。
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鉴别诊断
不同病因的遗传性溶血性贫血临床表现相似，当家族史无法提供有效信息，有些病例尽管进行了详尽的检查，但仍然无法得到正确诊断，基因检测通常为最后的选择。HS 诊断主要分为典型 HS 诊断与非典型 HS 诊断：
1. 典型 HS 诊断
一般典型患者有慢性病程伴溶血性贫血急性发作，脾脏增大，伴或不伴有黄疸，有阳性家族史，外周血网织红细胞升高，红细胞渗透脆性增加，血涂片可见球形红细胞增多的依据，并除外获得性球形红细胞增多症的典型患者，即可诊断。
2. 非典型 HS 诊断
非典型患者缺乏家族史，临床表现为轻型或无症状型，血涂片球形红细胞少或形态不典型，红细胞渗透脆性试验阴性，往往不易诊断。
对不典型患者诊断困难时，可考虑红细胞膜蛋白分析及测定。伊红-5′-马来酰亚胺（EMA）结合试验被指南推荐为 HS 的初筛试验，其特异性和敏感性均较高，但诊断的最佳截止值（大于 11％、16％、21％）目前仍具有争议。
对于无阳性家族史的患儿，血涂片球形细胞不典型、膜蛋白缺陷不明显，可基因检测。近年来，分子生物学基因研究在遗传性疾病诊断方面有里程碑意义，有助于 HS 常规诊断不能确诊的疑难病例。
有研究发现，SLC4A1（编码带 3 蛋白）、ANK1（编码锚蛋白）、SPTA1（编码 α-血影蛋白）、SPTB（编码 β-血影蛋白）、EPB42（编码 4.2 蛋白）等基因的突变与 HS 密切相关，而带 3 蛋白缺陷与锚蛋白缺陷是 HS 患儿红细胞膜蛋白缺陷的主要类型。
二代测序发展快速，样本需求量少，操作简单，检测速度快，已成为一种相对经济实惠且有效的检测方法，是诊断 HS 的重要工具，将其纳入患者的检查中有助于疾病管理及遗传咨询。
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预防措施
目前本病无特殊根治方法，难以治愈，脾切除是治疗 HS 的最根本方法。HS 是一种多在幼儿和儿童期发病的遗传病，产前诊断是预防 HS 的关键措施，孕检应从孕前贯穿至产前，做好遗传病咨询工作：
1. 产前诊断
直系亲属中或家族中有确诊 HS 或疑似 HS 的孕妇，建议行遗传咨询、基因检测、产前诊断等预防措施，可以减少该病患儿的出生。
全外显子测序是诊断 HS 重要基因检测方法，检出的致病相关基因突变与 HS 的发生密切相关，不同种族或地区 HS 致病基因及膜蛋白缺陷类型可能存在明显差异，因而需进一步探索并建立适合本地区 HS 患儿红细胞膜蛋白分析及基因诊断的方法，可为 HS 诊疗及优生优育的产前诊断提供支撑依据。
2. 试管婴儿
第三代试管婴儿技术又称为胚胎植入前遗传学诊断，可以诊断胚胎是否由携带致病基因，筛选出健康的胚胎进行移植，降低严重遗传病患儿的出生风险，降低出生缺陷率。
